衛生健康事業發展70年巡禮：“一帶一路”戰略框架下的埃博拉病毒病防控
作者簡介：盧洪洲，二級教授，博士生導師，復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心黨委書記，復旦大學附屬華山醫院院長助理。入選國家“百千萬人才工程”、“有突出貢獻中青年專家”，享受國務院特殊津貼專家。中華醫學會熱帶病與寄生蟲病分會主任委員、中國性病艾滋病防治協會學術委員會副主任委員、WHO新發傳染病臨床診治培訓研究合作中心共同主任。
盧洪洲1,3,4，袁偉2（1.復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心感染與免疫科，上海 201805；2.復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心重癥肝病科，上海 201805；3.復旦大學附屬華山醫院感染科，上海200040；4.復旦大學上海醫學院內科學系，上海 200032）
導讀：由于埃博拉病毒病具有較高的病死率，其歷次暴發流行都對國際公共衛生安全帶來了不小的安全隱患。在“一帶一路”戰略框架下，我國不僅在國內建立了從臨床救治到聯防聯控的系統性應急響應機制，在習近平總書記“幫助非洲培訓一萬人”的號召下，盧洪洲教授作為首批公共衛生師資培訓隊專家、臨時黨支部副書記，于2014年11月10日到達塞拉利昂進行了為期2個多月的埃博拉病毒病培訓防控工作，他們不計個人安危得失，奮戰于前線，在利用自身傳染病救治和防控經驗參與當地患者搶救的同時，還因地制宜為當地醫防人員開展教學培訓，對西非疫情較重的國家進行了援助，使得當地醫務人員的埃博拉病毒病防控能力和技術水平有了很大提高。相信在國際社會的關注和國家衛生系統的主動作為下，隨著新藥物和疫苗的誕生，最終必定能戰勝埃博拉病毒。
自1976年以來，埃博拉病毒病（Ebola virus diseases，EVD）即被認為是一種可在人際間傳播且病情嚴重往往致命的疾病，對全球公共衛生安全帶來了極大的挑戰[1-3]。據世界衛生組織（WHO）統計，2014－2016年西非埃博疫情共計28646人被感染，導致11323人死亡[4]，被認為是有史以來規模最大的一次。在以往的疫情中，EVD的病死率從25%～90%不等，平均病死率約為50%[5]。2018年8月1日，剛果民主共和國再次宣布其北基伍省出現一組EVD病例，而此次的2018－2019年疫情仍然十分復雜。我國正值穩步推進“一帶一路”戰略的關鍵時期，接踵而至的EVD疫情給沿路建設帶來了巨大的公共衛生安全隱患。隨著全球公共衛生問題在“地球村”時代的日顯突出，本著“一帶一路，公衛先行”的理念，我們應從歷次EVD防控工作中總結經驗，結合目前流行的埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）臨床特征，有針對性的制訂符合我國國情的診療規范和防控策略。
一、埃博拉病毒
目前已確認的EBOV共有六個屬種，即扎伊爾型、本迪布焦型、蘇丹型、塔伊森林型、雷斯頓型和邦巴里型，扎伊爾型是導致目前發生在剛果民主共和國的疫情和2014－2016年西非疫情的最主要屬種[5]。果蝠和靈長類動物（黑猩猩、大猩猩和狒狒等）是EBOV的主要自然宿主[6]。傳播途徑多為經破損皮膚或粘膜直接接觸被感染的血液和各種體液，包括唾液、嘔吐物、排泄物、母乳和精液等。也有研究發現EBOV可以通過氣溶膠傳播[7-8]，應該引起人們的重視。由于EBOV在干燥物表面和體液內均有一定生存能力[9]，在安葬或處理逝者遺體時也當采取必要的防護措施。
EVD在以往也被稱為埃博拉出血熱（Ebola haemorrhagic fever，EHF），屬于人畜共患疾病。EVD的潛伏期為2～21天，一般認為在出現癥狀后才具有傳染性[10]。和大多數病毒感染一樣，早期癥狀多為非特異性，以發熱和乏力常見，可伴有頭痛、肌痛、咽喉痛、皮疹等癥狀。惡心、吐瀉等消化道癥狀也較為多見，可引起脫水和電解質紊亂，是導致低容量休克和心律失常，乃至猝死的原因之一。盡管EVD患者可以見到不同程度的出血癥狀（如齒齦出血、便中帶血等），但嚴重的出血僅多見于終末期病例或合并妊娠的感染者。實驗室檢查可以發現白細胞和血小板的降低，可伴有肝腎功能的損傷；通過自動或半自動化核酸測試被WHO推薦用于EVD的診斷[4]。
二、埃博拉病毒病的防控策略
EVD的治療對醫務人員而言仍是一個巨大的挑戰。我國衛生行政管理部門也曾在2014－2016年西非埃博拉疫情暴發的第一時間印發了《關于做好埃博拉出血熱醫療救治準備工作的通知（國衛發明電〔2014〕69號）》，并組織專家起草了相關診療方案。
由于EBOV研究需要在生物安全四級實驗室進行，這大大限制了相關藥物的研發進度，但鼓舞人心的是，仍有許多有效的治療藥物被不斷發掘出來。
1.核苷酸類似物：其代表為由中國軍事醫學科學院微生物流行病研究所研發的代號為JK-05的藥物。該藥可以選擇性的抑制EBOV的RNA聚合酶，達到抑制病毒復制的作用，其活性在動物和細胞水平均得到了驗證。目前JK-05已獲得軍隊特需藥品審批，并投入西非疫情地區幫助當地疫情控制。另外一些候選核苷酸類似物，包括法匹拉韋（favipiravir）、Brincidofovir以及BCX4430等都已完成了臨床前的研究，具有較好的運用前景[11-13]；
2.RNA沉默(RNA silencing)或基因沉默(gene silencing)：小干擾RNA（small interfering RNAS，siRNA）可以通過抑制信使RNA（messengerRNA，mRNA）和病毒復制，來作為固有抗病毒免疫反應的組成之一。該類藥物的代表TKM-Ebola在前期研究中被認為具有較好的保護作用和耐受性[14]；
3.反義寡核苷酸（antisense oligomers）類藥物：該類藥物以與病毒蛋白（viralprotein，VP）24、VP30和VP35等相關的mRNA為靶點。一期臨床試驗表明，能夠分別針對EBOV的VP24和VP35靶點的代號為AVI-6002的藥物在健康受試者中具有良好的耐受性[14]；
4.免疫療法：用康復期患者的血漿用于治療是免疫療法的先驅。單克隆抗體的運用在動物實驗中已被證明有效，但仍需進一步的評價[15]。至截稿前，WHO已確認免疫療法中的兩種新藥，即雷根龍-EB3（REGN-EB3）和單克隆抗體114（mAB114）在EBVD的療效上更加有效。
需要指出的是，上述藥物在大范圍使用之前，仍需更多的臨床數據以保證安全性和有效性。因此，防控策略的制定和實施保障仍是目前應對EVD的重要舉措[16]。與西非國家落后的基礎設施和衛生條件不同，我國在經歷了抗擊非典和人感染H7N9禽流感等疫情的洗禮后，積累了大量的傳染病防控經驗，在國家和地方都形成了較為完善的防控體系。從這一點上來看，只要保持適當的警惕性，EVD在我國可控可防。
在黨中央、國務院的統一領導下，自WHO通報2014年西非EVD疫情伊始，我國就迅速形成由國家衛生行政部門牽頭的聯防聯控機制，在不同疫情形勢下研究制訂防控工作策略，完善應對預案，統籌指導地方落實各項防控措施。在疫情的輸入防范上，嚴格的防控方案能更好的切斷傳播途徑以保障人民健康安全。首先，加強口岸城市EBOV的檢驗檢疫工作，第一時間將病原攔在國門之外以控制傳染源、切斷傳播途徑。其次，對21天內去過疫區，且體溫超過37.3℃的人員，轉運至定點醫療機構進行必要的醫學觀察。
在國內疫情監測上，成立專相關家組，從流行病學、醫療救治和院感控制等多方面入手，對EVD疫情進行風險評估。我中心作為上海市定點醫療機構，舉行了全國現場觀摩演練。主要工作一是根據國家和上海市衛生健康委下發標準，制定了我中心的《醫療應急處置預案》。針對口岸發現可疑EVD患者、自行來院可疑EVD患者和院外確診患者等不同情形分別梳理診治流程，明確隔離和處置路徑；二是合理配置人員。動員并制定應急醫師梯隊，建立包含三級醫師在內的應急梯隊并定期輪換；三是落實人員培訓，提高對EVD的識別能力。通過講課和網絡平臺等多種形式第一時間將最新獲取的EVD相關防控和診療方案傳達至全院醫務人員，要求臨床醫師及時學習；同時，重點組織對應急梯隊和轉運梯隊成員的培訓，結合院內感染防控要點，注重在個人防護與消毒隔離方面的實訓；四是加強生物安全實驗室檢測能力以滿足臨床需求；五是參與多部門聯防聯控，建立合作機制。暢通上報渠道，將我中心備戰準備情況與上級衛生行政部門實時溝通，選派訓練有素的醫師參與全市可疑EVD患者的會診，并與口岸共同修訂患者轉診標準，梳理轉運流程。
三、歷次埃博拉疫情中對西非國家的援助
我國向來重視和非洲國家的友好往來，先后曾向非洲多個國家派出醫療隊，收到受援國政府和人民的高度贊譽。在歷次西非埃博拉疫情中，對多個國家給予了一系列物資、技術和人員援助。筆者所在的援助塞拉利昂的公共衛生師資培訓隊就是其中最好的證明之一。在習近平總書記“幫助非洲培訓一萬人”的號召下，盧洪洲教授作為首批公共衛生師資培訓隊專家、臨時黨支部副書記，于2014年11月10日到達塞拉利昂進行了為期2個多月的埃博拉病毒病培訓防控工作，隊員們不計個人安危得失，奮戰于前線，在利用自身傳染病救治和防控經驗參與當地患者搶救的同時，還因地制宜對當地醫防人員開展教學培訓，向塞拉利昂民眾宣傳EVD相關知識，用通俗的語言讓當地人民了解EVD，將我國急性傳染病防控經驗有效的運用到西非國家的埃博拉戰役中。另外，我國也從實驗室檢測技術上對西非國家進行援助。我國自主研發的檢測試劑和移動生物安全防護三級實驗室車走進了塞拉利昂，協助當地開展病原學檢測工作，并對疑似病人進行觀察隔離。很好的體現了我國在烈性傳染病防控上的軟硬件綜合實力。
在援非繁忙的工作之余，中國專家還組織培訓隊經過數周努力，翻譯完成了《塞拉利昂埃博拉治療中心和其他護理中心患者臨床管理》（2014年12月修訂版）指南手冊，很好解決了醫務人員在EVD治療和臨床管理方面的諸多技術疑問與困惑。
對西非國家的援助并沒有隨疫情的控制而結束。近期，隨著剛果民主共和國EVD疫情的再次出現，我中心也已將對西非國家的援助納入工作計劃，通過提供與EVD有關的生物安全防護和病原學檢測技術相關的課程培訓，幫助當地醫務人員提升對EBOV的監測能力，使當地不同級別醫院的臨床檢驗人員提升急性傳染病篩查能力。
圖1 盧洪洲教授2014年援非期間，對塞拉利昂當地醫務人員進行培訓
圖2 2014年援助塞拉利昂的公共衛生師資培訓隊合影，右起第3為本文作者盧洪洲教授
四、一帶一路，公衛先行
在“地球村”時代，疾病無國界。對西非國家的援助，不僅僅是為了承擔國際責任，也是為了實現我們“傳染病關口前移”的重要舉措，盡力將EBOV防控于國門之外。
隨著“一帶一路”倡議的實施，與沿線國家的人員和經貿往來日益增多。根據WHO建議，需加強旅游和運輸相關的風險評估。首先應提升赴境外（尤其是疫區）公民的自我防護意識，盡量避免前往疫區，避免與感染源直接接觸。境外中國公民出現密切接觸者、疑似病例和確診病例時，可以尋求領館的幫助，并根據相關預案和聯防聯控機制組織開展醫療救治工作；境內醫務人員在處理從疫區返回人員時需要仔細詢問流行病學史，對于疑似有暴露者，應評估并給予必要的醫學觀察[17]。
鑒于EVD暴發流行的后果較為嚴重，口岸（尤其是北京和上海等國際城市）和定點醫療機構的隨時響應尤為關鍵[18]。對發現的疑似病例應安置在口岸的指定區域進行觀察和評估，同時啟動標準轉運程序，在配備足夠的個人防護設備和消毒劑的情況下，由有經驗的工作人員護送至定點醫療機構。醫務工作者在涉及到診療EVD時有被感染的風險，但在充分的感染控制和預防措施保護下，感染風險是較低的[19]。
五、經驗總結與展望
截至2019年7月末，剛果民主共和國數據顯示，在最近的一次EVD流行中已有2713人被感染，導致1823人死亡[19]，疫情仍然十分嚴峻。盡管近年來在西非國家爆發的EVD被視為歷史上規模最大，且情況最為復雜的疫情，但據WHO推測總體疫情可控，國際大規模流行可能性仍然較低。在此期間，我國響應西非國際公共衛生應急需求，給予從人力到物資的大量援助，彰顯了大國地位和擔當；同時，也相應建立從境內到境外的公共衛生聯防聯控機制。
安全有效的EBOV疫苗的研發，仍然是控制和終結疫情的最有效手段。可喜的是，現階段已有一些疫苗相關臨床實驗獲得了成功：①重組水皰性口炎（recombinant vesicular stomatitis virus，rVSV）載體疫苗：rVSV-EBOV在多項大型臨床實驗中被認為安全且具有高度保護作用，可同時被用于暴露前和暴露后人群[20-21]；②非復制型人腺病毒26（adenovirus 26，Ad26）載體疫苗:該疫苗在修飾的安哥拉痘疫苗（modified vaccinia Ankara，MVA）的增強作用下，在Ⅰ期臨床實驗中表現出較好的免疫原性和安全性[22]；③納米疫苗：根據Makona病毒株序列, 研發了穩定性較高的重組糖蛋白特異性抗體納米疫苗[23]，并在一項納入230名健康受試者的Ⅰ期臨床實驗中被證實可以很好的誘導Th1和Th2細胞免疫反應；④DNA疫苗：DNA疫苗或以糖蛋白為靶點，或針對核蛋白進行設計。DNA疫苗安全、穩定、價格相對低廉，可以同時刺激B細胞和T細胞，但相對免疫原性較弱。另外一些如類病毒顆粒（virus-like particle，VLP）疫苗、重組狂犬病毒（recombinant rabies virus，rRABV）載體疫苗等，或尚停留在動物實驗階段，或有效性有待進一步論證。
綜上所述，隨著新的治療藥物和疫苗的誕生，在國際社會的聯防聯控下，相信在不久的將來EVD的流行必定會得到終結。
參考文獻：略。
